Project

Background

生物には微小なシグナルを増幅して伝達する機構が備わっている。
自然界には重要だが微小すぎる反応が多く存在する。生物はそのような微小な反応に即座に対応できないと厳しい自然界では生き残ることができない。そのため、現代まで生き残ってきた生物には微小な変化を増幅・伝達して感知するシグナル伝達の仕組みが発達している。現に、生体の維持にとってこういったシグナル伝達はとても重要であり、様々な感覚器官、免疫反応、神経伝達などにおいて、いろいろなシグナル伝達系が存在する。そういった意味でナノスケールでの分子放出システムの構築は重要であり、このようなシステムの構築に向けて様々な基盤研究※がおこなわれている。
※論文探してはる
There is the system amplifying a tiny signal and transporting it in life.
Important and tiny reaction also exist in the natural world. Life don’t survive if they can’t correspond to these tiny signal. So existing life have evolved in the system amplifying a tiny change, transporting it and sensing. In fact, these signal transportation system is very important and there are various signal transporting system in general signal transport systems in sensitive organs, immune reaction and nerve message.
As I wrote above, it is very important to construct the system of releasing molecule in nanoscale size and there are many basic research to construct these system.

図1 生物の微小なシグナルに対する反応の例(ヒトは自然界の微小なシグナルを検知してそれを体内に伝達し、それに対処する反応ができる)
Image 1 The example of reaction to tiny signal of life(Human sense tiny signal in the natural world and transport to inside of the body and can take action to the signal.)

Motivation

生物が使用しているシグナル伝達を真似て、さらに人間によるデザインが可能な分子放出システムを構築すれば、より効果的な分子放出が行えるのではないだろうか。なぜなら、小さい反応を大きな反応にできるので、いままで感知できなかった現象が感知できるようになるからだ。気づけなかった現象に気づけるようになる、見えなかった世界が見えるようになるということは、人間という生物の新たなる進化、それも自然淘汰ではない人工的な進化の幕開けとなるのではないか。(←飛び過ぎで読者の反感をかう可能性「新たな可能性が広がる」ぐらいのほうがいいか)そうすることで例えば人間が痛みとして感知できない炎症を見つけ出してその箇所へ人間が気づかないまま自動的にDDSを行ったり、神経よりも早い生体内でのシグナル伝達を行ったりすることができるようになると期待できる。
If we can imitate the signal transport system life use and construct molecular releasing system human can design, can we release molecular more effectively? The system can amplify tiny reaction to bigger one. We can awake phenomena we have never noticed. We can see the world we have never found. These discoveries enables to develop for humans; dawn of artificial evolution, not natural selection.
This system is expected to conduct DDS to inflammation human can’t sense automatically and transport signal which is faster than nerve.

図2 感知できなかったものが感知できるようになる世界(体内でヒトの無自覚に進行する血管の炎症を無自覚のうちに人工的な分子放出システムが治療する。これは新たな免疫系の獲得であり、「人工的な進化」である。)
Image 2 The world that can sense something which can't be sensed.(Artificial molecular releasing system cure the unconsciously advancing inflammation in a blood vessel. This is the achievement of immune system and ARTIFICIAL EVOLUTION.)

Project Goal

いままでは感知できなかった微小な反応を増幅して感知できる大きさにするために(気づけなかったことを(気づけなかった重要な反応を)気づけるようになるために)、まず微小なシグナルに反応できる小さなものから始まって、それがもとになってある反応が指数関数的に増幅していくシステムが必要になってくる。その点で生物が使用している分子放出システムは急速な微小な反応の増幅・伝達が可能なので私たちはこれを参考にして、さらに人間による制御(デザイン)が可能な分子放出システムの構築を目指した。
To make tiny reaction we have never sensed sensitive size, we have to make the system sensing tiny signal and amplifying at an exponential rate. In that respect, the molecular releasing system life use can transport and amplify tiny reaction. We used this system as a reference and set out to construct the molecular releasing system that human can design.

図3 微小な反応を感知してそれを感知できる大きさに増幅する分子放出システムに必要な要素
image 3 The needed factor for the molecular releasing system sensing tiny reaction and amplifying to the sensitive size
そして、その微小な反応を感知してそれを感知できる大きさに増幅する分子放出システムを構築するためには以下のことが必要である。
(1)様々な微小な刺激(入力)に対し、様々な分子放出(出力)ができること。
そのためには、内部に様々な分子を入れられる小さな容器と、その蓋をあける様々なしくみ(放出のメカニズム)を用意できることが必要になる。
(2)特定の外的刺激だけに対応して放出が起こること。
 放出のためのシグナルとしては、いろいろなものが考えられる。
 光、pH、特定の化学物質の濃度、電磁場・・・・
 そのためには、これらの変化に対してのみ反応することできる容器が必要である。
(3)分子の放出に関係性を持たせることができること。
一つの小さな刺激により一つの容器の蓋を開けても、その反応が何度も続かなければ大きな反応にはならない。そこで、容器の中に入っていた分子と他の容器との間に関係性を持たせることで反応の連鎖を起こして小さなシグナルを大きな反応にまで増幅させる必要がある。そのためには容器のふたを開けることができる分子の設計が必要である。
(4)放出される分子の量、および放出のタイミングが適切にコントロールできること。
刺激に対して、分子放出の関係がきちんと予測可能であることが必要である。それぞれが微弱であっても、ノイズでないレベルの信号が来た時には放出がおこらなければならない。
つまり、入力出力比(増幅率)がある程度なければならない。(→シミュレーション)
To construct the molecular releasing system, following things are needed.
(1) Various molecular ejection (output) can be commanded from various stimulus (entry).
To accomplish this point, we have to make cases to confine various molecular and arrange mechanisms to open the case (mechanism to release)
(2) To operate release reaction in response to only a specific external stimulus As signals to release, there are various thing like light, pH, concentration of chemical agent, electro-charged field.
To operate release reaction, we have to make cases to react to only these changes.
(3)To build relationship to release molecular
If one tiny stimulus opens one case, it is no use occurring the reaction singly. Considering this factor, we have to make a mechanism to build relationships between the cases and molecular in the case and to amplify the reaction due to keeping behavior continue time after time. To resolve above problems, we have to design molecular that can opens the top of the case.
(4)To control the amount of molecular and when the cases will release the molecular. When the system senses stimulus, it have to control the amount of molecular and when the case will release the molecular. Even though these stimulus and releasing amount are tiny, this system have to release molecular except noises.
In other words, a certain level of the proportion of input and output (gain) is needed.
→confer simulation


上記の(1)(2)の条件を満たす「容器」として私たちはリポソームを使用した。理由はリポソームの中には様々な分子を入れることができ、リポソーム表面にリポソームを破壊するための様々な分子を修飾することができるから((1)に対応)、またそのことにより温度感受性・光感受性・pH感受性リポソームという特定の外的刺激にのみ反応するリポソームが考えだされている※からである。((2)に対応)
※ref
また、(3)の条件を満たすために私たちはDNAによる分子放出を考えた。なぜなら、DNAの配列をデザインすることで特異性・選択性を持たせることができるからだ。
しかし、いまだかつてDNAでリポソームを割るという試みはなかった。ここがわたしたちのプロジェクトにとって重要で大きなバリアである。
そして、(4)の条件の妥当性を証明するために私たちはシミュレーションを行った。
Offのシュミレーション(記事を書いてもらいリンクを張る)
こうして外部刺激とその中の分子の組み合わせにより様々な放出系の構築が可能であるが、今回のプロジェクトではその基本的な例として温度を感知して反応の開始となるDNAを放出しそのDNAがもととなって他の内部にDNAをもつリポソームが割れていく系の構築を目指すことにした。
この系は一点から周囲へとリポソームの破壊が連鎖的に広がっていく系であるため、その様子が日本のHANABI(Firework)に似ていることから私たちはこの系をLipo-HANABIと呼ぶことにした。

As the case meeting above condition (1) and (2), we used liposome. There are two reasons to select. Liposome can confine various molecular and can be modified various molecular. ( correspond to (1)). Many liposome sensing one specific external stimulus are designed like temperature-sensitive one, light sensitive one and pH sensitive one. ( correspond to (2))
*ref
To meet the (3) condition, we designed the system that DNA release molecular. We selected DNA because it has specificity and optionality by designing it.
However, anyone haven’t tried to collapse by DNA. This point is the most important and the hardest barrier.
Finally, to demonstrate validity, we ran a simulation
Establish a link here (by Off-san)
From above things, various system of releasing can be created. Among various system, this project aims at the releasing system releasing DNA from liposome when temperature rises and DNA collapse other ones containing DNA.
In this system, the collapse of liposome prevails chain-reactively and looks like Japanese HANABI (fireworks). So we call this system Lipo-HNANBI.